jueves. 28.03.2024

Alofisel® (darvadstrocel), antes denominado Cx601, supone la primera autorización de comercialización para una terapia basada en células madre alogénicas en Europa. En concreto, Alofisel ha sido aprobado para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes adultos con enfermedad de Crohn (EC) con respuesta inadecuada a, como mínimo, un tratamiento convencional o biológico.

Alofisel fue descubierto por una empresa europea (TiGenix) con sede corporativa en Lovaina, Bélgica, dedicada al desarrollo de productos de terapia celular para tratamientos alogénicos contra enfermedades autoinmunes e inflamatorias. TiGenix descubrió la base para este nuevo medicamento y lo desarrolló en colaboración con otra empresa, Takeda Pharmaceutical Company con sede en Osaka (Japón).

En el desarrollo de Alofisel, que ha durado un total de 14 años, también ha participado la Universidad Autónoma de Madrid a través del desarrollo de una patente copropiedad de TiGenix y licenciada en exclusividad en el 2014. En particular, la planta de producción de células madre alogénicas que constituyen el principio activo de Alofisel se encuentra en el Parque Tecnológico de Madrid (Tres Cantos) desde donde se distribuye inicialmente el medicamento a toda Europa.

La terapia celular ha despertado un gran interés en el campo de la medicina regenerativa debido a los últimos avances que han ayudado a conocer de forma más detallada cuáles son los mecanismos que controlan la reparación de órganos y tejidos con afectación funcional en pacientes. En este contexto, aunque la administración de células madre procedentes de un mismo individuo (autólogas) muestra una clara ventaja comparado con el uso de células de un donante distinto al individuo receptor (heterólogas o alogénicas) porque se sortea el rechazo immunológico, la disponibilidad inmediata de un alto número de células autólogas es un factor limitante en este tipo de procedimiento. 

El enfoque terapéutico de Alosifel está basado en el uso de células vivas en lugar de los medicamentos convencionales. Una vez desarrollado, Alofisel recibió la opinión favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos y del Comité de Terapias Avanzadas en diciembre de 2017. Finalmente, una vez demostrados sus buenos resultados clínicos, Alofisel recibió la autorización de comercialización en Europa en marzo de 2018. La aprobación para Alofisel por parte de la Agencia Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos está aún bajo estricta revisión. 

En concreto, Alofisel contiene células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo expandido (derivadas de donante) alogénicas, que muestran efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios en los sitios de inflamación. En cuanto a su mecanismo de acción, el fármaco reduce la proliferación de linfocitos activados, mientras que sus propiedades reguladoras sobre el sistema inmunológico disminuyen los niveles presentes de citoquinas o moléculas inflamatorias. Actualmente está disponible en forma de suspensión inyectable.

Históricamente, la aprobación para el uso clínico de Alofisel se basó en los resultados obtenidos del estudio ADMIRE-CD, un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. Un total de 212 pacientes con EC participaron en él, incluidos 205 que recibieron una inyección local intralesional de Alofisel con 120 millones de células o placebo en una proporción de 1:1. El estudio fue completado en agosto de 2015. Brevemente los resultados del estudio demostraron que los pacientes tratados con Alofisel alcanzaron el criterio de valoración primario u objetivo final que era el de remisión a la semana 24 post-tratamiento.

Así, los pacientes que recibieron Alofisel mostraron una probabilidad mayor (44%) de lograr una remisión en comparación con los que recibieron el placebo. Datos adicionales de seguimiento demostraron que Alofisel mantuvo la remisión a largo plazo de las fístulas perianales complejas del tratamiento refractario de los pacientes durante 52 semanas. Posteriormente, en 2017, se inició otro ensayo clínico global de fase III con Alofisel, denominado ADMIRE-CD II, en apoyo de la Solicitud de Licencia Biológica presentada a la FDA. Este segundo ensayo es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, destinado a evaluar la eficacia y seguridad de una sola administración de Alofisel para el tratamiento de fístulas perianales complejas en pacientes afectados por EC.

La EC es un proceso inflamatorio crónico del tracto intestinal, principalmente. Aunque puede afectar cualquier parte del tracto digestivo desde la boca hasta el ano, más comúnmente afecta la porción más baja del intestino delgado (íleon) o el intestino grueso (colon y recto). Dicha inflamación suele propagarse hacia lo profundo de las capas del tejido intestinal afectado. La EC puede ser dolorosa y debilitante y, algunas veces, provocar complicaciones que pueden poner en riesgo la vida del paciente. De aparición en la primera edad adulta, los datos de incidencia varían en Europa entre 0,7 y 9,8 casos por cada 100.000 habitantes y año. En España, los datos publicados sitúan la incidencia en 7,5 casos por 100.000 habitantes y año. En cuanto a su prevalencia, se estima que en Europa se situaría entre 40 y 213 casos por 100.000 habitantes.

El tratamiento disponible contra la EC va dirigido a conseguir o mantener la remisión de los síntomas y evitar las complicaciones propias de la enfermedad. Los tratamientos de primera línea se basan en el uso de grupos de fármacos como los aminosalicilatos o los corticoides capaces reducir la inflamación e inducir remisión. Cuando la EC se presenta en estadios de mayor gravedad y no responde a ningún tratamiento de los citados anteriormente se utilizan terapias biológicas con anticuerpos monoclonales inhibidores del factor de necrosis tumoral. Al tratarse de una enfermedad crónica, la EC se asocia con una elevada utilización de recursos sanitarios. Los costes totales de la enfermedad incluyen costes directos (recursos médicos), indirectos (pérdida de productividad) e intangibles (padecimiento de los pacientes). En el año 1997 se realizó en España un primer estudio exploratorio para estimar el coste de la EC, que estimó en 2.104 € el coste directo anual medio por cada paciente. Sin embargo, los costes obtenidos en este estudio han quedado obsoletos debido a la utilización de las terapias biológicas enpacientes con EC activa de moderada a grave con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales.

En conclusión, se puede considerar el desarrollo y aplicación clínica de Alofisel, basado en el uso de células vivas, como un auténtico hito, realizado gracias a la iniciativa y estrecha colaboración entre distintos equipos internacionales de investigadores. Alofisel es la demostración que pueden desarrollarse nuevos medicamentos basados o adaptados a células madre (lo que permite mejorar su funcionalidad e incrementar su potencial terapéutico), que se postulan como una alternativa terapéutica prometedora para enfermedades crónicas que en la actualidad carecen de tratamiento eficaz como es el caso de la EC.

Sin duda, esta experiencia tan exitosa ha generado grandes expectativas al tratarse de una nueva terapia que va a ayudar a un gran número de pacientes que sufren por una condición que no tenía hasta ahora soluciones médicas. Asimismo, su uso podría rebajar sustancialmente los elevados costes directos relacionados con esta enfermedad, que se deben en su mayor parte a los ingresos hospitalarios y a la intensa utilización de recursos en los estados más graves de la enfermedad. Seguramente este es el camino que hay que seguir para poder descubrir e introducir otros productos basados en la terapia celular en la práctica clínica habitual que se realiza en nuestros hospitales y centros de salud para el tratamiento de otros tipos de condiciones o enfermedades. 

 *Santiago Roura, Doctor en Bioquímica e Investigador del Institut del Cor del Germans Trias i Pujol (Badalona)