jueves 20/1/22

Plagas del medievo, mutaciones y erradicación del sida

A propósito del segundo caso de remisión del VIH después de un trasplante de células madre a causa de un linfoma

 

 

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El paciente de Berlín, sobrenombre con el que se conoce a Timothy Ray Brown, es el primer paciente en vencer al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Los expertos consideran que este caso podría ser la primera demostración que algún día el SIDA será curable para todos los afectados.

Pero vayamos por partes. El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), agente causante del SIDA, es un retrovirus que ataca gravemente al sistema inmunitario del sujeto infectado hasta llegar a su completa desaparición. El SIDA aparece cuando la infección por el VIH está en su estado más avanzado y se transmite por vía sexual, a través de la sangre o de la madre al feto.

En la actualidad los medicamentos antirretrovirales pueden controlar la replicación del VIH, consiguiendo que la infección no derive en SIDA. Brevemente, el sistema inmunitario constituye la barrera de defensa natural de los seres humanos frente a los microorganismos infecciosos, como las bacterias, virus y hongos capaces de invadir e inducir una gran variedad de enfermedades en nuestro organismo. En particular, el VIH ataca y destruye los linfocitos T CD4, un tipo de células responsables de la generación de los anticuerpos que nos ayudan a combatir las infecciones causadas por estos agentes externos.

Brevemente, los anticuerpos son proteínas elaboradas por los glóbulos blancos, un tipo de células sanguíneas, en respuesta a una sustancia o antígeno que provoca que el cuerpo reaccione mediante una respuesta inmunitaria específica. En general, cada anticuerpo se puede unir a un solo antígeno específico y el resultado de esta unión es la eliminación del antígeno causante. En los pacientes infectados por el VIH, la destrucción de los linfocitos T CD4 del sistema inmunitario nos deja muy vulnerables a otras infecciones y clases de cáncer potencialmente mortales.

En concreto, a Timothy Ray Brown, un publicista natural de Seattle (Estados Unidos) infectado por VIH en 1995, le diagnosticaron además leucemia, cáncer que avanzó hasta la única alternativa de tratamiento que fue un trasplante de médula. Según datos oficiales, en el 2012 había más de 35 millones de personas infectadas por VIH en el mundo, de las cuales 25 millones vivían en el África Subsahariana. En cuanto a la enfermedad, se considera el SIDA como la etapa más avanzada de la infección por el VIH. Para emitir su diagnóstico, una persona con VIH debe tener un recuento sanguíneo de linfocitos T CD4 inferior a 200 por mm3. 

El descubrimiento del agente causante del SIDA es uno de los hitos científicos más sugestivos que pueden contarse. En este punto recomiendo que vean un interesante telefilme docudrama estadounidense dirigido en 1993 por Roger Spottiswoode y titulado ‘En el filo de la duda (And the band played on)’. La película hace un repaso cronológico y a fondo de la aparición de la enfermedad en los Estados Unidos y la ardua batalla que tuvieron que sostener los pioneros contra los estigmas de la sociedad y la burocracia para encontrar una cura a la llamada “plaga del siglo veinte”. Hecho este paréntesis, el VIH es un virus tipo retrovirus, esférico, de unos cien nanómetros de diámetro, dotado de una envoltura y con una cápsida vírica de monómeros de proteína (capsómeros). El genoma del VIH lo constituye una única cadena de ácido ribonucleico (ARN), que se copia provisionalmente a ácido desoxirribonucleico (ADN) mediante la acción de una enzima conocida como transcriptasa inversa.

Este proceso es fundamental para que el virus pueda multiplicarse una vez se integrada en el genoma de la célula infectada. La parte más exterior o “cubierta” del VIH es una membrana que pertenece originalmente a la célula que el virus ha infectado y destruido a su salida. En esta cubierta se encuentra una proteína del virus, la gp41 o "glicoproteína transmembrana", y conectada a la gp41, está la gp120 que tiene la capacidad de unirse al receptor CD4 localizado en la superficie de los linfocitos T para poder penetrar en el interior de la célula. Es con la demostración de la existencia de la transcriptasa inversa que se inició la búsqueda de los retrovirus humanos en la década de 1970.

Así, investigaciones del grupo de Robert C. Gallo (Wanterbury, Connecticut, Estados Unidos 1937) permitieron aislar el primer retrovirus en humanos correspondiente al virus responsable de la leucemia de células T o HTLV-I. Posteriormente, en 1984, Gallo y sus colaboradores publicaron un artículo en la revista Scienceargumentando que el VIH, otro retrovirus que había sido identificado previamente en pacientes con SIDA por el grupo de Luc Montagnier del prestigioso Instituto Pasteur de París, era la causa de la enfermedad.

Curiosamente, el 23 de abril de 1984, Gallo anunció en una rueda de prensa internacional con el apoyo de las autoridades sanitarias norteamericanas que había encontrado la causa probable del SIDA. Ese mismo día registró rápidamente la patente del test para el VIH. Otros investigadores, muy críticos con las maneras de proceder de Gallo, aún apuntan cómo Gallo, en su afán de llegar el primero y recoger los honores, se había saltado el protocolo científico habitual que exige la publicación de un estudio en una revista científica sometida al sistema de revisión por pares o peer review, antes de hacer cualquier anuncio público. Sin embargo, históricamente, se atribuye a ambos investigadores el mérito de la identificación del VIH como agente responsable del SIDA.

El mecanismo que utiliza el VIH para entrar en las células del organismo e infectarlas se conoce con exactitud. Además de su capacidad de unión a CD4, el VIH precisa de otras moléculas situadas en la superficie celular y que actúan como puerta de entrada. Estas moléculas se llaman correceptores y desde hace años se han identificado varios tipos. Entre otros datos, se sabe que aquellas personas que heredan dos copias de una mutación denominada delta 32 en el gen responsable de producir el correceptor CCR5 tienen una alta resistencia frente al VIH, al carecer en sus células de esta molécula de penetración del virus. 

Pero volvamos al principio de nuestra historia. Timothy Ray Brown, infectado por el VIH doce años antes, fue trasplantado con células madre hematopoyéticas el 7 de febrero de 2007. Este procedimiento, realizado en la Clínica Universitaria de la Charité, en Berlín, lo convirtió en el primer ser humano en erradicar completamente el VIH de su cuerpo, un hecho que doce años después permite hablar de una cura completa del SIDA. En relación a cuándo empezó a creer que se había curado del VIH, Timothy ha declarado textualmente “Después del trasplante, cuando abandoné también mis medicamentos antirretrovirales, empecé a sentirme mucho mejor.

Después de la etapa inicial de recuperación en el hospital, fui a un centro de rehabilitación y tras casi un mes, comencé a trabajar nuevamente como traductor de alemán a inglés y volví al gimnasio. Con el VIH, tuve el síndrome de desgaste (lipodistrofia) pero con el trasplante comencé a notar que estaba ganando músculos y peso. Mi cerebro era otra vez altamente funcional y definitivamente me sentía mucho mejor sin ningún tipo de medicación”. Aunque sí es cierto que, sin la protección del medicamento, la carga viral en el cuerpo de Timothy ascendió a niveles muy altos al principio, luego ésta disminuyó rápidamente hasta niveles indetectables a mediados de ese mismo año. Después de eso, sus médicos anunciaron tras varias pruebas exhaustivas que no había rastro del VIH en su cuerpo. El trasplante se tuvo que repetir a comienzos de 2008 porque la leucemia había reaparecido.

Posteriormente se ha visto que Timothy es inmune a cualquier virus que use la vía de entrada más común hacia las células T CD4 mediada por CCR5.Sin embargo, cabe la posibilidad que otro tipo de virus pueda usar una entrada diferente llamada CXCR4 o X4. Aunque esta puerta de entrada es mucho más improbable, y como medida de prevención, Timothy toma diariamente Truvada (tenofavir y emtricitabina combinados en una sola píldora) para reducir el riesgo de reinfección por el VIH. Obviamente Timothy ha tenido SIDA una vez, pero no quiere volver a padecerlo.  

Por regla general los medicamentos contra el VIH se han diseñado para impedir que el virus se reproduzca o replique, lo que reduce su concentración en el cuerpo (también llamada carga viral). Al tener menos concentración del VIH en el cuerpo, el sistema inmunitario tiene más posibilidad de recuperarse y no padecer otras enfermedades asociadas. El tratamiento antirretroviral (TAR) consiste en el uso de medicamentos contra el VIH para tratar dicha infección. Las personas que reciben TAR toman una combinación de medicamentos contra el VIH (que se conoce como régimen de tratamiento contra el VIH) todos los días. A todas las personas con infección por el VIH se les recomienda el TAR. El TAR no cura el VIH, pero los medicamentos contra el VIH ayudan a las personas que lo tienen a llevar una vida más larga y sana, y reduce también el riesgo de transmisión del VIH. Un número de nuevos medicamentos experimentales contra el VIH, llamados inhibidores de entrada, interfieren su interacción con CCR5.

Recientemente el consorcio internacional denominado IciStemha estudiado un segundo caso de remisión del VIH después de un trasplante de células madre a causa de un linfoma. Este nuevo estudio internacional, objeto de publicación en la prestigiosa revista científica Naturey con participación del grupo de investigación IrsiCaixa del Hospital Universitario Germans Trias y Pujol, muestra que el paciente trasplantado (en este caso en Londres) tampoco presenta rastro del virus (aun analizándose con las técnicas más sensibles que existen hoy en día) tras 18 meses sin tomar medicación contra él. No obstante, existen otros casos dónde este procedimiento o relacionados no ha funcionado. Por ejemplo, en 2014, se reportó el caso del Paciente de Essen, un hombre conocido bajo el pseudónimo de Christian Hahn. Hahn recibió un trasplante de células portadoras de la mutación CCR5 delta32 pero, al término del tratamiento antirretroviral, experimentó un rápido efecto rebote o subida de la concentración del virus. Posteriormente Hahn murió debido a la recurrencia de su linfoma. En otros 3 casos de pacientes con SIDA y posterior trasplante con células que no presentaban mutación CCR5 delta 32, el virus rebotó tras la suspensión del tratamiento (por norma general el rebote del virus se produce a lo largo de las cuatro primeras semanas). De todos modos. como han detallado los autores de este nuevo trabajo, existen claras diferencias entre este último caso y el Paciente de Berlín. Mientras que las células originales de este último ya presentaban parcialmente la mutación CCR5 Delta 32, el paciente actual no la tenía originalmente. Además, el caso deNaturese sometió a una terapia pre-trasplante mucho menos agresiva y recibió un único trasplante, mientras que el Paciente de Berlín se sometió a dos intervenciones consecutivas. Las nuevas observaciones demostrarían que se puede conseguir una remisión total del VIH sin tener una mutación previa en este receptor específico y lograrse de forma mucho menos agresiva. El consorcio IciStemha llevado a cabo trasplantes de células madre a causa de una enfermedad hematológica en un total de 38 pacientes, de los cuales 9 tenían previamente la mutación CCR5 -actualmente hay 4 en seguimiento- y 19 han superado el año post trasplante -sin dejar de tomar antirretrovirales-, solo 16 de los 38 continúan en seguimiento. La comunidad científica está a la espera del resultado global final del estudio para poder sacar conclusiones y dar valor a estas curaciones. A día de hoy es pronto para asegurar que existe una asociación causa-efecto directa o, por el contrario, estamos frente a meras coincidencias.

De todos modos, es más que evidente que, al alto riesgo de un trasplante de células madre, se le suma la dificultad de encontrar donantes con la mutación CCR5 en sus células. Un bajo porcentaje de personas en Europa son portadores de esta mutación y se concentran en los países del norte, por lo que este trasplante no es la cura definitiva de la enfermedad, aunque hay muchas esperanzas puestas en este enfoque terapéutico. Y es en este punto cuando retrocedemos siglos atrás. Exactamente hasta el periodo comprendido entre 1347 to 1670, cuando distintas plagas o pandemias asolaron Europa matando a un tercio de la población continental (25 millones de personas) por falta de higiene en los grandes aglomerados de ciudades. Según se ha llegado a establecer con modelos matemáticos, el área en la que predomina la mutación hoy en día coincide exactamente con las zonas geográficas que sufrieron las oleadas de las plagas medievales. Así, las epidemias de peste podrían haber proporcionado la presión de selección que elevó la frecuencia de la mutación al nivel visto hoy. Se sugiere que la mutación original apareció hace más de 2.500 años y que las epidemias de fiebre hemorrágica sirvieron para aumentar su frecuencia. Aunque algunos investigadores habían atribuido la mutación a la Peste Negra (siglo catorce), parece que la hipótesis no es válida porque la bacteria causante de esta enfermedad (Yersinia pestisno) no utiliza el receptor CCR5 como puerta de entrada. Sin embargo, dos biólogos, Christopher Duncan y Susan Scott de la Universidad de Oxford y Liverpool respectivamente, sostienen que la peste bubónica no fue la causante de las plagas del Medievo. Ambos investigadores señalan textualmente que "Durante 12 años, hemos estado trabajando en las plagas de Europa. Inmediatamente, resultó obvio para un biólogo que se trataba de una enfermedad infecciosa, así que nos concentramos en reunir todas las evidencias de que la peste bubónica no era la responsable". Su estudio responsabiliza de la pandemia a un virus hemorrágico que conseguía entrar en las células del sistema inmune a través del receptor CCR5 y que las sucesivas oleadas epidémicas que tuvieron lugar durante 400 años en Europa reforzaron la frecuencia de la mutación CCR5 delta 32 hasta los valores de prevalencia actual (10% de los europeos). Scott y Duncan también dan respuesta a la incógnita de ¿por qué no desapareció la mutación con la mejora de las condiciones higiénicas en las ciudades europeas del siglo diecisiete que hizo desparecer las plagas? Sospechan que la viruela en Europa puede haber empleado el mismo receptor (CCR5) y, aunque su mortalidad es baja, puede haber ayudado a mantener la frecuencia hasta nuestros días.

En conclusión, el SIDA es una enfermedad del sistema inmunitario causada por la infección por el VIH. Este virus destruye los linfocitos (las células) T CD4 del sistema inmunitario y deja el cuerpo vulnerable a varias infecciones y clases de cáncer potencialmente mortales. Como hemos comentado, existe un interés creciente en el potencial de la terapia génica y celular para tratar la infección por VIH. Esto se debe en parte a los avances y éxitos tecnológicos recientes en otras áreas de la enfermedad, especialmente en las deficiencias inmunitarias hereditarias y el cáncer, y como se desprende del resultado exitoso de Timothy Ray Brown y del más reciente caso del Nature. Estos pacientes recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés) de un donante que homocigoto para la eliminación de CCR5 delta 32 como parte del tratamiento para una leucemia mieloide aguda y, por lo tanto, resistente a la infección por VIH. Imitando esta aproximación, la mayoría de las terapias génicas hasta la fecha contra el VIH se han basado en la modificación de las células propias (autólogas) de un paciente para conferir resistencia al virus, ya sea eliminando el CCR5 o introduciendo genes que codifican proteínas que actúan contra el virus. Profundizar en el desarrollo de estas y nuevas estrategias más seguras, asequibles y escalables que resulten en la erradicación completa del VIH o el control sostenido de virus en ausencia de terapia es una prioridad clave de la comunidad científica y sanitaria internacionales. Existen por hoy una serie de posibles estrategias terapéuticas que posiblemente podrían lograr este objetivo común. En este contexto, el Paciente de Berlín no fue simplemente una anécdota y es posible conseguir una remisión total del virus. Sin embargo, el trasplante de células madre es un procedimiento médico de riesgo elevado y solo se recomienda para tratar pacientes que padezcan una enfermedad hematológica que no pueda tratarse mediante otras terapias y que la retirada del tratamiento antirretroviral solo puede hacerse por decisión médica y con un seguimiento exhaustivo de la evolución. Además, es necesario descubrir los mecanismos que hacen que el virus se elimine a través del trasplante de células madre y reproducirlos con intervenciones mucho menos invasivas. Por ello el desafío que supone la erradicación del SIDA sigue siendo más que sustancial. 

Santiago Roura. Doctor en Bioquímica e Investigador del Institut del Cor del Germans Trias i Pujol (Badalona)

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