jueves 19/5/22

Las células madre pluripotentes inducidas (normalmente abreviadas como células iPS o iPSC, por sus siglas en inglés: "induced Pluripotent Stem Cell") son un tipo de células con capacidad de generar la mayoría de los tejidos del cuerpo humano. Las células iPS se derivan de una célula adulta o terminalmente diferenciada o somática que inicialmente no era pluripotencial mediante un proceso denominado de reprogramación. Este proceso de reprogramación, que han aprendido a desarrollar muchos laboratorios en el mundo, se basa en inducir la expresión de un conjunto de cuatro genes exógenos (Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4) sobre la célula adulta diferenciada (generalmente un fibroblasto epidérmico o un monocito sanguíneo) en un periodo de 2-3 semanas. Por definición, las células iPS son un tipo de células madre capaces de poder: 

1) diferenciarse en células de tejidos pertenecientes a las tres capas germinales de un embrión en desarrollo (endodermo, mesodermo y ectodermo);

 2) proliferar por períodos indefinidos de tiempo sin perder sus características (propiedad que se asocia a la formación de tumores o teratomas); 

 3) ratones quiméricos o quimeras. 

Las células iPS se obtuvieron por primera vez en el año 2006 a partir de células de ratones, y posteriormente en 2007 a partir de células humanas. La reprogramación de células somáticas para generar células iPS constituye sin lugar a duda uno de los avances más importantes de la biología en las últimas décadas. 

Entre otros, como leerán a continuación, la manipulación genética y el empleo de células madre en la tecnología médica pueden mejorar la vida del ser humano de una manera maravillosa, y vislumbramos una nueva era en la que podremos tener órganos substituidos o renovados que ofrecerán nuevas expectativas de vida. Lo que comenzó fruto de la imaginación y la fantasía, es ahora una realidad.

La capacidad que muestra una célula madre embrionaria humana, como por ejemplo las células que pueden aislarse a partir de la masa celular interna del embrión que aparece a los 4-6 días después de la fecundación y antes de su implantación en el endometrio (blastocisto), de dar origen a todas las células del embrión y del adulto se denomina pluripotencia.

La pluripotencia se mantiene por un breve período de tiempo durante el desarrollo embrionario de los mamíferos y su pérdida y posterior diferenciación hacía linajes celulares específicos conlleva cambios genéticos drásticos que incluyen el silenciamiento de genes que codifican para factores de transcripción claves para el mantenimiento de la pluripotencia y la activación de otros genes inductores de la diferenciación. Por tanto, existe un equilibrio perfecto entre ambos procesos, pluripotencia y diferenciación, que rige el destino (función) de todas y cada una de las células de nuestro cuerpo. 

En particular, se describió por primera vez el desarrollo de las células iPS a partir de fibroblastos de ratón utilizando retrovirus que vehiculizaban y estimulaban la expresión de los genes exógenos que se corresponden con un mínimo grupo de factores de transcripción. Su descubrimiento se considera uno de los avances más importantes de la investigación con células madre, y se llevó el premio Nobel de Medicina 2012. Textualmente, se anunció: “Este año, el premio Nobel de Medicina ha recaído en los investigadores John B. Gurdon y Shinya Yamanaka por descubrir que las células adultas pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotentes, y ser capaces de desarrollar todos los tejidos del cuerpo de un individuo. Sus hallazgos han revolucionado el conocimiento y visión del desarrollo y la especialización celular. Gracias al trabajo de estos dos investigadores sabemos que la célula madura no tiene que limitarse siempre a un determinado estado especializado. De hecho, mediante la reprogramación celular, los investigadores disponemos de la capacidad de desarrollar nuevas herramientas para el estudio de enfermedades y la búsqueda de nuevos medicamentos. 

Además, teóricamente, las células iPS tienen posibles usos terapéuticos reduciendo el rechazo en los trasplantes sin generar la controversia que suscita la manipulación o destrucción de embriones como es el caso del uso de las células embrionarias.

Pero el descubrimiento de las células iPS no fue un camino fácil. Brevemente, todo empezó en 1962, con el descubrimiento de un hecho trascendental por parte del investigador británico John B. Gurdon: la especialización de las células es reversible. 

En un experimento clásico, Gurdon reemplazó el núcleo celular inmaduro de una célula del óvulo de una rana por el núcleo de una célula intestinal madura, convirtiéndose en un renacuajo normal. Gurdon observó además que el ADN de la célula madura conservaba toda la información necesaria para desarrollar las células de la rana. Pero no fue hasta 40 años más tarde cuando el investigador japonés Shinya Yamanaka consolidó y expandió las posibles aplicaciones de la línea de investigación de Gurdon. Así, en el laboratorio de Yamanaka se describió en 2006 cómo las células intactas maduras en ratones podían ser reprogramadas para convertirlas en células madre inmaduras. Y lo consiguió, sorprendentemente, mediante la introducción de solo unos pocos genes, que consiguieron reprogramar células maduras para convertirse en células iPS.

Otros científicos como el profesor de la Universidad de Tokio Hiro Nakauchi, uno de los investigadores más importantes en el campo de la Medicina Regenerativa y Terapia Celular, han explorado el uso de animales quiméricos como receptores para el cultivo de órganos humanos basándose en los resultados de Gurdon y Yamanaka. 

Los avances relacionados con la identificación y generación de las células iPS han ampliado el repertorio y la utilidad de las quimeras interespecies de mamíferos (roedores, oveja, cerdo y humano) y han trazado nuevos caminos hacia la comprensión de los pilares básicos de la biología, así como su posible potencial clínico.

Se define quimerismo como la presencia de células genéticamente distintas que se originaron en otro organismo. El resultado recibe el nombre de quimera que no son infrecuentes en la naturaleza y pueden aparecer tras la gestación, un trasplante de órganos o una transfusión. En este campo de investigación, destaca el grupo de Nakauchi como uno de los pioneros en la generación de embriones parte de oveja, parte humano (híbrido humano-ovino), lo que constituyó uno de los primeros pasos para el desarrollo de embriones animales con órganos humanos funcionales. Asimismo, a principios de 2017, su grupo informó por primera vez de la creación de un páncreas de rata cultivado en ratones que podría contribuir a la curación de la diabetes en humanos.

El hecho plenamente demostrado por las investigaciones de Gurdon y Yamanaka que las células especializadas pueden dar marcha atrás al reloj del desarrollo bajo circunstancias específicas ya que, a pesar de que su genoma sufre modificaciones durante el desarrollo, dichas alteraciones son reversibles, ha propiciado un notable avance en muchas áreas de la medicina en estos últimos años. Por ejemplo, las células de la piel pueden ser obtenidas de pacientes con algún tipo de enfermedad, reprogramadas, y finalmente examinar cuáles son las diferencias con respecto a las células derivadas de un individuo sano o miembros asintomáticos de la misma familia. Por ello las células iPS constituyen una excelente herramienta porque ofrecen nuevas oportunidades o vías para comprender las alteraciones y mecanismos asociados a todo tipo de enfermedades, y descubrir nuevos tratamientos o terapias.

En conclusión, los estudios de Gurdon y Yamanaka consiguieron dar un salto científico muy importante y acelerar todo un conjunto de aplicaciones clínicas basadas en el uso de las células iPS. Su descubrimiento entorno a la posibilidad de reprogramar las células maduras para que se conviertan en células pluripotentes, capaces de transformarse en cualquier tipo de tejido, revolucionó las bases de nuestra comprensión sobre el desarrollo de las células y los organismos. De este modo, reprogramando las células maduras humanas, éstas no tienen por qué quedar confinadas para siempre en un mismo estado especializado, y los científicos podemos llegar a crear nuevas oportunidades para el estudio de las bases moleculares y celulares de múltiples enfermedades, el desarrollo de modelos in vitropara estudios farmacológicos y eventualmente, la obtención de células paciente-específicas para tratamientos de terapia celular más eficientes y seguros.

* Santiago Roura. Doctor en Bioquímica e Investigador del Institut del Cor del Germans Trias i Pujol (Badalona)

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